文章标题：Stimulation of tumoricidal immunity via bacteriotherapy inhibits glioblastoma relapse期刊：Nature Communications影响因子：14.7发表日期：2024.5.18DOI：10.1038/s41467-024-48606-5
研究背景
多形性胶质母细胞瘤（GBM）是一种高度侵袭性的脑肿瘤，由于GBM细胞的侵袭性行为和免疫反应受损，传统的手术和放化疗方法难以彻底消除肿瘤细胞，导致复发率极高。
2024年5月18日，山东大学的张玉霖、席开颜，以及齐鲁医院的倪石磊教授等人发表的“Stimulation of tumoricidal immunity via bacteriotherapy inhibits glioblastoma relapse”研究论文中提出了一种创新的细菌疗法，通过刺激抗肿瘤免疫反应来抑制胶质母细胞瘤的复发。
研究思路
研究者们开发了一种免疫刺激性自裂解沙门氏菌纳米胶囊输送系统（IASNDS），通过将诱导沙门氏菌裂解的纳米胶囊（SLIN）修饰在VNP20009递送载体（SDV）表面形成。利用ATP响应性水凝胶将IASNDS输送至手术腔，靶向GBM腔室周围的卫星病灶，触发GBM细胞焦亡（pyroptosis），并启动先天性和适应性免疫反应，以预防术后GBM复发。
研究结果
1.细菌疗法的设计与构建
本研究中利用基因工程改造沙门氏菌（VNP20009），使其在缺氧环境中表达入侵蛋白A（invA）和溶酶E（LysE），形成免疫刺激载体（SDV）（图1a）。为了提高疗效，利用巨噬细胞衍生的外泌体表面P-selectin与GBM细胞表面高表达的CD44结合潜力，我们实现了对肿瘤细胞的精确活性靶向。此外，研究者设计了沙门氏菌自溶的纳米胶囊（SLINs），BASP1将GSDMD锚定在外泌体膜表面，L-arabinose通过电穿孔技术被封装在GSDMD-EXO中，并将其偶联到SDV表面（图1b）。这种设计使得SDV不仅能够有效侵入肿瘤细胞，还能在低氧条件下自裂解，释放免疫刺激物质。
在低氧条件下，SDV在GBM细胞中的存活率显著提高，荧光强度增强，表明其在肿瘤细胞中能够有效增殖和存活。通过GFP标记的SDV实验，发现SDV在GBM肿瘤部位聚集显著（图1g），且未见在正常脑组织中的扩散。这表明SDV具有良好的靶向性和选择性，能够有效避免对正常组织的损伤。
图1. 免疫刺激性自裂解沙门氏菌纳米胶囊输送系统（IASNDS）
2.递送系统的开发
研究者采用ATP响应的水凝胶作为递送系统，将IASNDS装载其中（图1b）。当细胞内发生焦亡时，ATP浓度上升，导致水凝胶中与特定核酸适配体连接的CpG ODN被释放（图2）。这些CpG ODN通过Toll样受体（TLRs）途径激活先天免疫反应。同时，水凝胶响应肿瘤微环境中的高ATP水平，逐步释放IASNDS。SDV内的细菌成分释放后，进一步激活先天免疫并重塑GBM免疫微环境，同时增强吞噬作用和抗原呈递，从而激活适应性免疫反应（图3a）。CpG与SDV和SLINs协同作用，显著增强了抗肿瘤免疫反应。
图2. ATP反应性水凝胶设计
3.免疫反应的激活
SLINs在GBM细胞中降解释放GSDMD和L-arabinose，触发SDV自裂解，进一步激活caspase 1裂解，使GSDMD转化为孔结构域N端GSDMD，结合GBM细胞膜引发细胞焦亡（图3b）。焦亡过程中释放的肿瘤抗原、细胞因子和趋化因子显著激活了抗肿瘤免疫反应，包括先天免疫和适应性免疫。这种双重免疫激活机制显著提高了抗肿瘤疗效。
图3. 免疫反应激活
4.预防肿瘤复发
在同基因GBM小鼠模型中，注射IASNDS的水凝胶有效预防了术后GBM的复发。组织病理学分析显示，注射组的肿瘤细胞凋亡和坏死显著增加，免疫细胞浸润增强。这些结果表明IASNDS不仅能够有效杀伤残留的肿瘤细胞，还能持续激活免疫系统，防止肿瘤复发。
图4. 腔内注射IASNDS@gel抑制术后复发，延长生存期
未来展望
表面锚定策略的细菌疗法有望提高胶质母细胞瘤（GBM）免疫治疗的疗效和安全性。通过免疫刺激水凝胶输送自裂解沙门氏菌治疗系统，激活先天和适应性免疫反应，以预防手术后GBM复发，代表了一种高效广谱的免疫治疗策略。虽然在动物模型中取得了积极结果，但在人类患者中的应用仍需进一步临床试验验证。此外，细菌疗法的安全性、长期效果和可能的副作用也需要在未来的研究中深入探讨。
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ReferenceZhang, Yulin, et al. "Stimulation of tumoricidal immunity via bacteriotherapy inhibits glioblastoma relapse." Nature Communications 15.1 (2024): 4241.
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