2024年诺贝尔生理学或医学奖得主Victor Ambros（左）和 Gary Ruvkun（右）
（图片来源：诺贝尔奖委员会官网）
2024年诺贝尔生理学或医学奖授予美国麻省大学医学院教授Victor Ambros和哈佛大学医学院教授Gary Ruvkun，以表彰他们发现了调控基因活动的基本原理。
Victor Ambros
1953 年出生于美国新罕布什尔州汉诺威。他于 1979 年获得麻省理工学院（MIT）博士学位，并于 1979-1985 年在麻省理工学院从事博士后研究。1985 年，他成为哈佛大学 (哈佛大学) 首席研究员。1992-2007年，他担任达特茅斯医学院教授，现担任马萨诸塞州伍斯特市马萨诸塞大学医学院 Silverman自然科学教授。
Gary Ruvkun
1952 年出生于美国加利福尼亚州伯克利。1982 年获得哈佛大学博士学位。1982年至 1985 年，他在麻省理工学院 (MIT) 担任博士后研究员。1985 年，他成为麻省总医院和哈佛医学院的首席研究员，现为哈佛医学院遗传学教授。
今年的诺贝尔奖聚焦于细胞中控制基因活动的重要调节机制的发现！DNA中储存的遗传信息复制到信使RNA（mRNA）中；根据mRNA的指令，核糖体将一个个氨基酸分子合成肽链，并产生蛋白质。其中，调控机制（如转录因子、microRNA等）在转录和翻译过程中发挥关键作用，影响基因表达的效率和特异性。
microRNA（miRNA）是长度约为22个核苷酸的非编码RNA。miRNA通过与靶mRNA的互补配对而在转录后水平上对基因的表达进行负调控，导致mRNA的降解或翻译抑制。miRNA的这种负向调控机制在细胞增殖、分化和应对外部刺激等生物过程中起着至关重要的作用。
miRNA的发现对于了解基因如何调控，细胞如何运作，以及生物体如何发育至关重要。然而，1993 年microRNA的发现却遭到了多年“沉默”，还被认为这种机制只存在于个别生物中，与人类无关，直到后来发现另一种 microRNA，现在人们知道这种 microRNA 存在于整个动物界。
miRNA：被沉默的“奇异”发现
microRNA（miRNA）及其功能的发现可以追溯到 20 世纪 80 年代。当时 Ambros 和 Ruvkun 博士还是麻省理工学院的博士后研究员，Ambros 和 Ruvkun 对不同细胞类型的发育方式很感兴趣，他们在研究 lin-4 和 lin-14 基因如何调节秀丽隐杆线虫（C.elegans）的发育时间。想要了解 lin-4 基因突变如何阻止秀丽隐杆线虫幼虫发育成完全成形的动物？lin-14 基因突变又是如何导致幼虫过早成熟的？
1989年，Ambros 证实 lin-4 可抑制 lin-14 活性。然而，lin-4 是如何实现这种抑制的尚不清楚。1991年，Ruvkun 证实了 lin-14 序列中的遗传异常与 lin-4 所针对的信使 RNA 产生的 lin-14 蛋白过量产生有关。1992年，Ambros成功分离并克隆了lin-4。他发现该基因的产物并不是他所预期的标准调控蛋白，而是一种约22个核苷酸长的非蛋白质编码RNA细小链，这种RNA在其他线虫物种中是保守的。
后来，Ambros 和 Ruvkun 合作比较了 lin-4 和 lin-14 序列，发现 22 个核苷酸的 lin-4 RNA 和 3' UTR 部分互补，并且与其他线虫 lin-4 和 lin-14 基因相比，短互补区在进化上高度保守。他们假设 lin-4 RNA 通过结合其 3' UTR 序列来调节 lin-14。Ruvkun 随后表明 lin-4 控制lin-14 mRNA翻译成蛋白质，正是通过这种途径，lin-4实现了对lin-14的抑制。
1993 年，Ambros和Ruvkun在《Cell》杂志上连续发表了两篇研究论文，描述了这些惊人的发现。然而，这一发现并没有被视为一项重要突破，部分原因是 lin-4 基因只存在于秀丽隐杆线虫中。
（图片来源：诺贝尔奖委员会官网）
miRNA：由沉默到巨大轰动
2000年，Ruvkun 研究小组发现了秀丽隐杆线虫中的第二个microRNA—let-7，这一条具有21个核苷酸长度的非编码miRNA，通过靶向lin-41基因的3’ UTR降低 lin-41的表达。这种基因调控机制与lin-4相同，与 lin-4 不同，let-7 基因高度保守，存在于整个动物界（let-7在果蝇、斑马鱼、海胆和人类中都有表达）。这意味着microRNA 的活性并不仅限于一种秀丽隐杆线虫！向“沉默”的科学家们致敬，数十年研究的成果彻底打破人们对microRNA认知边界，为后续miRNAs的研究打下铺垫。
自这一发现之后，研究人员已发现超过 1,000 种独特的人类 miRNA，它们负责调节一半以上的人类基因！如果基因调控出现问题，就会导致癌症以及人类和其他动物中发现的其他疾病，如听力丧失和骨骼疾病等。miRNA 现已与多种正常和病理活动有关，包括胚胎发育、肌肉功能、心脏病和病毒感染等。
（图片来源：诺贝尔奖委员会官网）
miRNA：研究展望
研究 miRNA 的意义在于其在基因表达调控中的核心角色，这不仅揭示了细胞如何通过精细调节适应环境变化，还帮助我们深入理解多种疾病的分子机制，尤其是在癌症、心血管疾病和神经退行性疾病等方面。
随着 miRNA 研究的深入和深度测序技术的进步，研究者们发现miRNA 不仅局限于细胞质，还广泛存在于其他细胞器，如线粒体和细胞核。不同的细胞定位显著影响 miRNA 的功能，例如，miR-1在肌细胞形成过程中进入线粒体以促进特定靶基因的翻译，而在神经干细胞中发现的核内 miRNAs（如miR-19、miR-320等）则表现出不同的调控机制，许多相关机制尚未明确。还有很多基因调控“机密”等待着我们去发现！
致敬诺贝尔奖获得者，及在微小RNA领域继续耕耘的研究者！
Reference：
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2. Wightman B, Ha I, Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell. 1993;75(5):855-862. doi:10.1016/0092-8674(93)90530-4
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5. Jeffries CD, Fried HM, Perkins DO. Nuclear and cytoplasmic localization of neural stem cell microRNAs. RNA. 2011 Apr;17(4):675-86.
6. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2024/press-release/
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